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中西医结合治疗卵巢功能减退成功妊娠1例分析  
中西医结合治疗卵巢功能减退成功妊娠1例分析
柏宏伟,张迎春,张芳
山东省济南市中心医院生殖医学科,山东济南,250013
随着我国计划生育政策的改革,大批高龄女性改变了生育计划,加入了再生育备孕大军,其中很多人可能面临卵巢储备功能减退影响妊娠的问题。随之高龄不孕女性的数量也会显著增加。女性随着年龄的增长,会出现生殖力下降,生殖功能的下降不仅增加了不孕症的发生率,还会导致染色体异常、胚胎停育、自然流产以及妊娠并发症等发生率均显著增高[1]。如何改善卵巢储备功能的问题一直困扰着广大临床医师,但至今没有公认的最有效的治疗方案。为了给高龄女性提供更好的生育咨询与不孕症治疗指导,现将我院1例卵巢早衰的不孕患者应用中西医结合治疗促排卵成功妊娠的病例报道如下。
1、  病例资料
1.1一般资料
患者张某,女,36岁,G2P1L1A1。13岁初潮,月经规律,周期21-24天,经期7天,量中,无痛经。2007年足月妊娠剖宫产一子,2009年早孕药物流产一次(计划外妊娠)。
1.2既往史
2008年1月诊断甲状腺功能减退,药物治疗1年后停药,半年复查一次甲功,正常。2013年7月甲状腺彩超示甲状腺弥漫性病变,甲功:TSH 4.3,FT3 5.40 ,FT4 13.50 ,TG Ab 460.30 (升高)。诊断桥本甲状腺炎,一直给予优甲乐 25mg qd ,多次复查甲状腺功能正常。否认肝炎、结核等传染病史,否认重大外伤及输血史,否认食物及药物过敏史。
1.3诊疗经过
2012年10月因月经周期延长至40余天于当地医院妇产科就诊,查血示FSH 56 mIu/ml、LH均升高,彩超示双侧卵巢体积减小。颅脑CT排除垂体病变,诊断“卵巢早衰”,给予补佳乐+黄体酮人工周期治疗。2013年5月始间断行中药调经及芬吗通调整月经周期,DHEA等中西医结合治疗。
2014年3月因要求生育二胎,未避孕未孕2年到我科就诊,查血基础内分泌示:FSH 23.72 mIu/ml , LH 9.38 mIu/ml, PRL 21.1 ng/ml,E2 15.8 pg/ml ,P 0.83 ng/ml,T 0.45 ng/ml。AMH:0.42ng/ml。经阴道B超示右卵巢基础窦卵泡一个;左卵巢未见储备卵泡。诊断为继发性不孕症,卵巢储备功能减退(Diminished Ovarian Reserve,DOR)。2014年3月-2014年10月给予芬吗通(2/10),维生素E  0.1 /日 ;复方玄驹胶囊 6片/日,DHEA 75mg/日,同时自然周期监测卵泡,偶有卵泡发育,卵泡发育不良,指导同房未孕。
2014年11月自然周期排卵怀孕,生化妊娠。H6: E2 52.5 pg/ml ,FSH 32.26mIu/ml , LH 16.30 mIu/ml  PRL 15.1 ng/ml , P 1.13 ng/ml , T 0.52 ng/ml。考虑卵巢功能减退,卵泡质量差,故妊娠率低,流产率高,继续给予芬吗通,维生素E,复方玄驹胶囊,DHEA治疗。2015年1月HMG促排卵一个周期,1个优势卵泡发育,直径1.65cm排卵,指导同房未孕。继续用芬吗通,维生素E,复方玄驹胶囊,DHEA治疗。
2015年9月复查血基础内分泌示FSH 11.7 mIu/ml , LH 7.62 mIu/ml, E2 82.7 pg/ml,基础窦卵泡4个。给予HMG 225IU/d促排卵,D14天加用乐芮75IU/d,右侧卵巢见一优势卵泡发育,D18天排卵,期间指导同房试孕,排卵后给予HCG 2000IU/d 肌注,雪诺酮1支/d阴道给药黄体支持治疗。2015年10月12日查血β-HCG 449.3 mIU/ml ,P 37.42 ng/ml ,E2 858.3 pg/ml。2015年10月29日 经阴道B超示宫腔内探及单个妊娠囊,2.6*2.2cm,可见卵黄囊、胚芽及原始心管搏动。
1.4目前情况  现患者13周妊娠,彩超提示宫内单胎妊娠,NT筛查正常。
2、  讨论
众所周知,年龄是影响女性生育力的独立重要因素,随着年龄增长,女性的生育能力逐渐降低,尤其是35岁后迅速下降。随着全世界女性将生育延迟到30-40岁的人越来越多,卵巢储备功能减退导致不孕的发生率呈不断上升趋势。然而到目前为止,没有一个确实有效且无争议的治疗措施被证实。如何改善卵巢储备功能提高妊娠率备受关注。
2.1病因与诊断
卵巢储备功能是指卵巢产生卵子数量和质量的潜能,反应妇女的生育潜能和生殖内分泌功能。卵巢内可募集卵泡数目减少, 卵母细胞质量下降, 所致的生育能力下降和性激素缺乏称为卵巢储备功能下降(diminished ovarian reserve,DOR),临床主要表现为月期周期延长, 月经量逐渐减少,月经稀发,稀发排卵、甚至不排卵导致不孕,甚至闭经。 卵巢储备功能减退是卵巢早衰的前期状态,病因尚不明确,初步认为包括 (1)遗传学及免疫性因素:染色体异常,基因突变、缺失,AOAb(+)等;(2)内分泌及代谢因素:过度减肥,促性腺激素作用障碍,酶缺乏等;(3)医源性因素:放疗、化疗、免疫抑制剂、手术、过度促排卵治疗等;(4)环境、理化因素:生活环境污染,抽烟喝酒等;(5)体质量指数;(6)感染因素:病毒感染等;(7)心理社会因素:长期焦虑,抑郁忧伤等;(8)原始卵泡储备过少、卵泡闭锁或耗竭过快等;(9)特发性:病因不详。 DOR患者卵泡对FSH的敏感性下降,卵泡发育受限,颗粒细胞产生抑制素减少导致早卵泡期FSH水平升高,通过下丘脑-垂体-卵巢的正反馈调节能使促性腺激素释放激素(GnRH)代偿性增高,进一步提高了 FSH水平,且大都伴随有FSH/LH升高[2,3]。DOR的临床诊断标准[4]:符合以下2项 (1)基础内分泌(月经第2~3 天查血):基础FSH:10~40 U/L和(或)血清卵泡刺激素(FSH)与黄体生成素(LH)之比失衡(FSH/LH>3);(2)阴道B 超:早卵泡期卵巢体积≤3 cm,或窦状卵泡数<5个。
2.2 治疗方案
2.2.1 性激素替代治疗  卵巢储备功能下降时,卵巢抑制素生成减少,FSH分泌持续升高,从而加速窦卵泡的消耗。如不积极干预将最终导致卵子耗竭而发生卵巢早衰,失去治疗的机会。这一发展过程可能为0.5~6年不等。要想避免或者延缓卵巢早衰的发生,挽救卵巢的功能,首先要降低促性腺激素水平,以消除FSH的高水平促进卵泡消耗的作用和降调节卵泡FSH的自身受体,达到保护残存卵泡的目的[5]。雌激素、孕激素替代治疗中小剂量雌激素可以通过反馈作用抑制FSH的分泌,降低血循环中FSH的浓度。此外,小剂量雌激素可促进颗粒细胞增生,诱导颗粒细胞上FSH受体生成,抑制卵巢内残存的卵泡发生闭锁,从而改善卵巢功能[6,7]。芬吗通是雌二醇片/雌二醇地屈孕酮组成的复方制剂,是治疗DOR的常用激素替代药物。可引起规律性撤退出血,维持第二性征,防止性腺萎缩,改善围绝经期症状,部分年轻患者可经过负反馈抑制FSH释放,降低FSH水平,恢复卵泡对内源性FSH敏感性,促进卵泡发育和排卵。
2.2.2 中医药应用  中药具有多系统、多环节、多靶点、多方式的整体调节作用,其可通过对下丘脑-垂体-卵巢轴及卵泡发育的微环境的调节,单胺类神经递质的释放,卵巢子宫局部细胞因子的产生,自身免疫抑制等多个方面来改善卵巢储备功能,提高卵巢对促性腺激素的反应性及子宫内膜的容受性等[8]。还有研究表明[9],补肾中药本身不是激素类药物,但能提高垂体的反应性,调节卵巢内激素水平,促进内生殖器血液循环,通过改善卵巢子宫等盆腔器官的血液供应,达到促进卵巢功能恢复的目的。根据相关研究报道[10,11],复方玄驹胶囊具有良好温肾暖宫的作用,药理研究表明该药具有调整下丘脑 -垂体-性腺轴系统的功能,增加内源性雌激素水平,改善子宫内环境、卵巢组织血液供应和血液循环,促进卵泡发育,健全黄体促进孕酮分泌,以调整已紊乱的肾-天癸-冲任-子宫轴的功能,从而达到调经种子的目的。
2.2.3 DHEA应用
DHEA由肾上腺皮质网状带、中枢神经系统和卵巢卵泡膜细胞分泌,是雄激素的前激素,具有弱的雄激素活性,在周围组织中转化为有活性的睾酮和雌二醇而发挥相应生物作用。DHEA及其硫酸盐(DHEAS)广泛分布于组织器官及循环系统中。随着年龄增加,其分泌减少,循环中的DHEA水平下降,女性30岁,尤其是35岁后其水平急剧下降。因此一般认为DHEA与人体衰老有关,可以作为抗衰老药应用。在美国DHEA是非处方药,作为膳食补品可在药店买到。在欧洲国家如英国、德国和法国等DHEA为处方药。2000年,Casson[12]首次报道了DHEA可改善辅助生辅中卵巢反应低下患者的临床结局的研究,激发了更多的学者关注DHEA在生殖领域的应用。
DHEA 改善卵巢储备功能,提高卵巢反应性和提高妊娠率及降低流产率的机制尚未清楚,可能通过以下机制发挥作用:(1)调节卵泡的募集与生长发育:根据两细胞-两性腺激素合成学说,DHEA 是类固醇激素合成的重要底物,卵泡液内约 48% 的睾酮是由 DHEA 转化而来,进而在芳香化酶的作用下转化为雌二醇,参与卵泡的生长发育。(2)作为雄激素受体(AR)配体或通过颗粒细胞-卵母细胞交流环路等其他非经典机制,在卵泡生长发育的早期阶段发挥重要作用,促进早期卵泡募集及生长发育,抑制卵泡闭锁。   (3)、DHEA 可以诱导颗粒细胞上FSH 受体生成,上调FSH受体的表达,提高颗粒细胞对 FSH 的敏感性,提高芳香化酶的活性,与 FSH 一起刺激卵泡分化生长,促使卵泡募集。(4)、DHEA可以提高卵巢中胰岛素样生长因子 1的水平,其可与 FSH 产生协同作用,改善早期卵泡募集,促进卵泡生长发育[13]。(5)、提高卵母细胞和胚胎数量及质量,提高妊娠率,降低染色体的非整倍体率。DHEA可能通过影响减数分裂时染色体的分离,减少纺锤体的异常,降低年龄相关性染色体非整倍体风险。(6)、改善卵巢微环境,提高卵巢微环境内胰岛素样生长因子- 1等因子的水平,改善血管功能和神经营养作用,通过复活卵泡周围老化的环境,从而为卵泡提供更好的发育、成熟场所,促进早期卵泡的募集与生长。
2.2.4促排卵治疗
DOR患者窦卵泡数急剧减少,从而卵巢低反应及周期取消率明显增加,尤其是对于年龄大的DOR患者,为有效改善生殖结局,采取合理的治疗方案一直是辅助生殖领域的难题之一,也是对临床医师的一种挑战。
DOR患者FSH水平升高,窦卵泡数量减少,直接促排卵治疗,会因过高的FSH水平, 促排效果差。但DOR不是绝经,可有间断或短暂的卵巢功能恢复,所以积极地卵巢功能保护后,尽快促排卵,可以提高这些患者的生育能力。对于DOR不孕患者的各种诱导排卵方案的治疗效果报道不一。有项Meta分析发现,应用促性腺激素释放激素拮抗剂方案较应用促性腺激素释放激素激动剂(GnRH—a)长方案治疗时间短,但取卵数、妊娠率及周期取消率无显著差异[14]。有研究报道,对于闭经时间短、血FSH水平不太高的患者可采用HRT或GnRH—a抑制FSH至较低水平约<20 U/L后,予足量 HMG/HCG促排卵同时超声监测,要求HMG用量大、持续时间长。然而, 高彦等[15] 研究报道,对于DOR患者,采用微刺激周期或自然周期方案,虽然会增加周期取消率,但减少了患者的经济负担,也减少了对患者的身体损害及并发症,所以是较好的方案选择。此外,早在10年前国外就有学者提出卵泡波的理论,在同一月经周期中有2~3个卵泡波发育,黄体期出现的卵泡不一定闭锁而是另一批卵泡募集发育的开始。国内Kuang等[16] 学者对大龄的DOR患者提供了一种新的治疗思路,那就是联合卵泡期和黄体期方案促排卵,这种方案能够在短期内获得满意的成熟卵母细胞和优质胚胎。这也证实了在DOR患者中应用联合卵泡期和黄体期方案的有效性 。总之,高龄或DOR患者需要正确评估卵巢储备功能后选择合适的促排卵方案,提高排卵率及妊娠率。
本例患者36岁,属高龄,多次基础FSH超过20IU/L,窦卵泡数小于5个,符合卵巢功能减退的诊断。经芬吗通联合复方玄驹胶囊及DHEA预处理治疗,加以促排卵治疗后成功妊娠。此中西医结合治疗方案既维持了正常月经周期,改善了低雌激素症状, FSH也明显下降,窦卵泡数增加,卵巢功能得到显著改善, 又发挥了中药良好的免疫调节功能,提高促排卵率,增加了妊娠率。
综上所述,卵巢储备功能减退是一个连续的、渐进性的过程,在疾病早期(停经3年内)至少有1/3 妇女卵巢内存在卵泡, 但对高水平的内源性促性腺激素不敏感,约四分之一患者可能在1—5年内自行恢复卵泡生长,约有5%~8%在雌激素替代治疗期间或之后发生妊娠,仍有短暂或间断卵巢功能恢复的可能,这种可能性是不可预测的。故早期发现及诊断卵巢储备功能减退,及时进行干预,对于改善女性的生殖潜能,提高受孕能力及妊娠结局是十分重要的。作为临床一线医师,应正确认识卵巢功能减退,及早识别和诊断,对于此类DOR患者,不应放弃治疗,应给予专业咨询和心理支持,尽早给予相应对策,并根据患者情况挑选适合的个体化治疗方案,尽力帮助其恢复部分卵巢功能,保障其完成生育的梦想以及保证其拥有良好的生理健康以及生活质量。
参考文献:(略)
·上一条:四价HPV疫苗不会增加多发性硬化症风险
·下一条:高龄经产妇围生期临床特点与妊娠结局的临床分析

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